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多对二硫键多肽

Poly-disulfide bond polypeptide


(1)多对二硫键多肽的高效合成

含有两个或以上二硫键多肽可作为治疗和诊断试剂前体,但其制备的效率常常受复杂合成过程和复性折叠中二硫键错配的限制。为了高效获得多对二硫键多肽和蛋白,我们设计了“一锅法”连接合成策略,通过使用半胱氨酸N末端叠氮化物正交转换与酰肼法自然化学连接相结合,成功合成了多达4个二硫键(蛇毒Mambalgin-1)。该策略可提供数毫克量级的多对二硫键多肽。



图1.使用叠氮化物转换策略和基于酰肼的天然化学连接方法合成的Mambapalgin-1。


(2)二氨基二酸替代策略改善多对二硫键多肽的折叠效率

在m-芋螺毒素SIIIA,临床前激素hepcidin和胰蛋白酶抑制剂EETI-II衍生物的合成中我们发现,胱氨酸使用二氨基二酸替代后能够显著提高二硫键多肽的折叠效率,从而提高最终产率。随后NMR和X射线晶体学研究证实,这些二氨基二酸多肽衍生物相较于天然二硫键多肽仍保留了正确的三维构象。此外,EETI-II在经二氨基二酸改造后发现,相较于原来二硫键结构更加稳定,具有更高的生理活性。



方案1.用各种预先制备的二氨基二酸制备SIIIA-1的合成路线。 Z =焦谷氨酸


参考文献:

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1. Cui, H. K. et al. Diaminodiacid-based solid-phase synthesis of peptide  disulfide bond mimics. Angewandte Chemie52, 9558-9562,  doi:10.1002/anie.201302197 (2013).

2. Pan, M. et al. One-pot hydrazide-based native chemical ligation for  efficient chemical synthesis and structure determination of toxin Mambalgin-1. Chem Commun (Camb),  doi:10.1039/c4cc00779d (2014).

3. Guo, Y. et al. Diaminodiacid Bridges to Improve Folding and Tune the  Bioactivity of Disulfide-Rich Peptides. Angewandte  Chemie54, 14276-14281,  doi:10.1002/anie.201500699 (2015).